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主诉（-05-30）：头晕、胸闷、双下肢水肿2个月。
现病史：2个月前无明显诱因出现头晕，伴有肢体麻木，走路不稳，活动后心悸、气短、胸闷，双下肢水肿。
既往史：支气管哮喘病史多年，间断应用舒利迭吸入、口服茶碱缓释片治疗。患者儿子有地中海贫血。但患者平日无贫血。-07-08因“头晕、头痛、肢体麻木半个月”检查发现中度贫血，未行进一步检查及治疗。
体格检查：T:36.5℃，P:72次/分，R:20次/分，BP:/64mmHg，贫血貌，牛肉舌，桶状胸，心肺腹（-），双下肢中度凹陷性水肿。
“牛肉舌”（HGB63g/L）
患者贫血（HGB63g/L）的双手。
相关检查
-12-29血常规：WBC5.0×/L，RBC4.13×/L，HGBg/L，PLT×/L，MCV85.0fl，MCH27.3pg，MCHCg/L。
-07-09血常规：WBC3.1×/L，RBC2.29×/L，HGB64g/L，PLT×/L，MCV93.5fl，MCH27.9pg，MCHCg/L）。
-5-31血常规：WBC2.9×/L，RBC2.25×/L，HGB63g/L，PLT×/L，HCT0.L/L，MCV86.7fl，MCH28.1pg，MCHCg/L。血型：B型，RHD阳性。
-5-31骨髓涂片：骨髓增生活跃，以红系增生为主（红系可见病态造血，其中巨幼变细胞占20.5%），请集合临床鉴别巨幼细胞性贫血和骨髓增生异常综合征。
-6-4复查血常规：WBC2.9×/L，RBC2.07×/L，HGB55g/L，PLT×/L，HCT0.L/L，MCV89.9fl，MCH26.5pg，MCHCg/L。RTC0.。
贫血四项：叶酸测定44.86nmol/L，维生素B12＜37pmol/L↓，血清铁蛋白测定50.1ng/ml，促红细胞生成素测定91.8mIU/ml↑。
铁四项：血清铁测定28.8μmol/L↑，总铁结合力29.6μmol/L↓，不饱和铁结合力0.8μmol/L↓，血清铁饱和度0.97↑。
地贫基因定型检查：检出α-地贫基因SEA缺失杂合子。考虑为轻型α-地贫，请结合临床。
风湿七项均阴性。
心肌酶：LDHIU/L，HBDHU/L。
CCP77.9U/mL。
胃镜
胃镜：慢性浅表性胃炎，HP-。
大便常规、尿常规、肝功、肾功、离子、尿酸、葡萄糖、血脂、凝血、RF、ASO、CRP、甲功、CEA、AFP、CA19-9、MP-IgM均（-）。
B超：胆囊息肉（2mm*2mm）。脾脏不大。
CT显示肝脾不大。
肺动脉CTA：1.CTA示肺动脉未见明显异常。2.左肺上叶下舌段、右肺中叶少许纤维条索灶。右肺下叶外基底段肺大疱。3.上胸椎退变并后突畸形。
肺通气功能检查：重度混合性通气功能障碍。
心电图：窦性心律，T波改变，U波改变，请结合血钾。
心脏彩超：二尖瓣轻度关闭不全，三尖瓣轻-中度关闭不全，轻度肺动脉高压，左室舒张功能减退，左室收缩功能正常。
初步诊断
1.巨幼细胞贫血2.α型地中海贫血（轻型）3.骨髓增生异常综合征？4.慢性肺源性心脏病5.慢性阻塞性肺疾病II级6.慢性胃炎
治疗：
给予舒利迭减轻气道炎症反应，给予利尿消肿减轻心肺负荷，补充维生素B12、叶酸、铁剂等对症治疗。
肌注维生素B12针剂3天。
-6-6复查血常规：WBC4.1*10E9/L，RBC2.04*10E12/L，HGB58g/L，PLT*10E9/L，HCT0.L/L，MCV87.0fl，MCH28.5pg，MCHCg/L。复查离子：K3.51mmol/L，Ca2.15mmol/L，Fe2.50μmol/L↓。
肌肉注射维生素B12针剂2周，患者贫血得到改善（HGB82g/L），口唇较前变得红润，舌苔也慢慢长出来了，吃东西也有味道了，头晕、乏力症状明显好转。
患者贫血的双手（HGB82g/L）跟无贫血的手相比颜色越来越接近了。
-6-16复查血常规：WBC7.6×/L，RBC3.64×/L，HGB82g/L，PLT×/L，HCT0.L/L，MCV79.8fl，MCH22.4pg，MCHCg/L。RTC0.。
讨论及结论
患者老年女性，有支气管哮喘病史多年，肺功能检查显示已出现重度混合性通气功能障碍，肺功能较差。慢阻肺、肺心病诊断明确。患者贫血加重，心肺负荷增加，进入失代偿期，导致回心血量较前减少，出现下肢水肿，病情加重入院。
有地中海贫血家族史，但平日无贫血，脾脏不大，铁离子不高，基因监测提示轻型α型地中海贫血。以上均提示患者此次贫血与地中海贫血关系不大，另有其它原因。患者入院时血常规检查报告提示“正细胞正色素性贫血”，单从血细胞分析，无法大致判断贫血类型，甚至给诊断带来很大干扰，毕竟MCV是正常的。
患者平日营养状况良好，2年前开始出现贫血症状，头晕、心悸、乏力，伴有口腔味觉减退，四肢麻木感。查体贫血貌，牛肉舌。双下肢中度凹陷性水肿。检查肝肾功能正常，白蛋白不低，血红蛋白偏低，最低55g/L，白细胞偏低，血小板正常，网织红细胞计数下降，维生素B12明显降低，骨髓涂片提示骨髓增生活跃，以红系增生为主（红系可见病态造血，其中巨幼变细胞占20.5%），考虑“巨幼细胞贫血”诊断，不排除“骨髓增生异常综合征”。为防止维生素B12吸收障碍，给予肌肉注射补充维生素B12，同时口服叶酸片，开始补充的第3天，查铁离子明显下降（Fe2.50μmol/L），味觉减退有所缓解，提示骨髓造血较前活跃，铁离子消耗，给予补充铁剂。复查钾离子尚未见下降，嘱进食高钾食物补充。肌肉注射补充维生素B周后患者症状明显好转，复查血红蛋白明显升高，“巨幼细胞贫血”诊断明确，排除“骨髓增生异常综合征”。血细胞分析显示“小细胞低色素性贫血”，考虑为患者造血活跃，铁消耗过多，缺铁所致，继续给予补充铁剂。
但患者出现维生素B12缺乏原因尚不明确。
摄入减少？吸收障碍？利用障碍？消耗过多？
就维生素B12缺乏原因进一步分析：
退休职工，正常饮食，无不良嗜好，检查未发现甲亢、糖尿病等高代谢或消耗性疾病，摄入减少、消耗过多均不支持。
经肌肉注射维生素B12后患者贫血症状得到改善，排除维生素B12利用障碍性疾病。
原因基本明确：吸收障碍。
吸收障碍在哪里呢？胃？肠？
缺憾的是由于条件限制，未能完善胃壁细胞抗体及内因子抗体检查。虽常规胃镜检查未发现明显或者非常典型的萎缩性胃炎改变，亦无幽门螺旋杆菌感染，仍不能排除自身免疫性胃炎。
只能继续间断给予肌肉注射维生素B12补充正常生理所需。
后征得患者及家属同意，抽血外送抗胃壁细胞抗体及抗内因子抗体检查。
结果回示：抗胃壁细胞抗体阴性，抗内因子抗体阳性。
结合患者病史，合并支气管哮喘，具有自身免疫性疾病的病理基础，提示自身免疫性胃炎。
抗内因子抗体导致维生素B12吸收障碍，造血原料缺乏，引起巨幼细胞贫血，也叫恶性贫血。该患者抗内因子抗体阳性，而抗胃壁细胞抗体阴性，实属罕见。
相关知识点‖巨幼细胞贫血[1]
巨幼细胞贫血(megaloblasticanemia)是由于脱氧核糖核酸(DNA)合成障碍所致的一组贫血，主要系体内缺乏维生素B12或叶酸所致，亦可因遗传性或药物等获得性DNA合成障碍而引起。
特点是呈大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞，粒系、巨核系也可出现巨幼样变。该巨幼细胞易在骨髓内破坏，出现无效性红细胞生成。缺乏维生素B12或叶酸所致巨幼细胞贫血是一个逐渐发展的过程，最初是体内叶酸或维生素B12储备减少，继之引起叶酸或维生素B12缺乏症，最后才引起形态学呈典型表现的巨幼细胞贫血。
据人群流行病学调查，叶酸或维生素B12缺乏症是全世界最常见的维生素缺乏症。
北京大学于年在我国河北、无锡、太原地区进行35~64岁健康人群抽样调查，发现叶酸缺乏症患病率南方人为6.2%，北方人38%；维生素B12缺乏症患病率南方人为11%，北方人39%。维生素B12缺乏症的患病率老年人群尤高，并随年龄而增加。
维生素B12代谢
维生素B12为含钴的维生素化学名钴胺(cobalamin,Cbl)，仅由某些微生物合成，人体所需的维生素B12主要从动物性食物如肉类、肝、鱼、蛋和乳制品等中摄取。成人推荐每天的摄入量为2.4μg，妊娠妇女2.6μg，哺乳期妇女为2.8μg。一般饮食中的供给量已远超过需要量。正常成人体内含维生素B2的总量约为2~5mg，其中约1/2贮存在肝内，因此单纯因食物中含量不足而导致缺乏者极为罕见。
食物蛋白中维生素B12在胃中经胃酸和胃蛋白酶的作用游离后与结合蛋白(haptocorrin,HC)结合，运送到十二指肠，胰蛋白酶消化HC，释放出维生素B12，维生素B12与内因子结合。内因子-维生素B12复合物与回肠末端特殊受体(cubam受体)结合，被吸收入回肠黏膜细胞,被运钴胺(TC)转运到血液和组织。血浆中有三种维生素B12结合蛋白：运钴胺Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ(简称TCⅠ、TCⅡ和TCⅢ)。
血浆中维生素B12绝大多数以甲基钴胺的氧化型（Co3+）存在，进入细胞内必须还原为Co2+或Co1+，形成具有活性的辅酶形式：甲基钴胺和腺苷钴胺。药用维生素B12系氰钴胺，其必须在体内转变为活性形式才能被利用。
体内维生素B12的主要作用是：①甲基钴胺是甲硫氨酸合成酶的辅酶，催化同型半胱氨酸转变为甲硫氨酸，后者是体内合成蛋白质的必需氨基酸，且S-腺苷甲硫氨酸(SAM)又是体内许多重要酶反应的甲基提供者；②腺苷钴胺是甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅酶，促使甲基丙二酰辅酶A转变为琥珀酰辅酶A。
叶酸代谢
叶酸是一种水溶性B族维生素，化学名蝶酰谷氨酸(pteroylglutamicacid)。叶酸在新鲜绿叶蔬菜中含量最多，肝、肾、酵母和蘑菇中也较多。食物烹调、腌制及储存过久等均可被破坏，尤其是加水煮沸损失量尤大。成人推荐每天的摄入量为μg，妊娠妇女为μg，哺乳期妇女为μg。
食物中的叶酸以蝶酰多聚谷氨酸的形式存在，要经过小肠中的叶酸多聚谷氨酸水解酶水解成蝶酰单谷氨酸始能吸收。叶酸进入肠黏膜细胞要通过管腔表面的叶酸转运蛋白介导。叶酸在肠黏膜细胞内还原成四氢叶酸(FH4)，并且甲基化形成具有活性的甲基-FH4，经门静脉入肝，叶酸的吸收也有肠肝循环。血浆中以5-甲基FH4的形式和白蛋白疏松结合运输，通过叶酸受体被摄取进入细胞内，在维生素B12依赖的甲硫氨酸合成酶作用下形成四氢叶酸而发挥作用(图16-2-8)；亦可再度成为多谷氨酸盐储存，后者可避免叶酸逸出细胞外。叶酸储存于肝细胞内，储存量仅5~10mg，因此营养性巨幼细胞贫血主要由叶酸缺乏所引起。
细胞从血浆中摄取叶酸后，5-甲基FH4通过一碳单位的若干传递过程，最后又转变为四氢叶酸。四氢叶酸主要参与一碳单位代谢，后者包括甲基(-CH3)、甲烯基(=CH2)、甲炔基(-CH=)、甲酰基(0=CH-)和亚氨甲基(HN=CH-)。一碳单位不能游离存在，常与四氢叶酸结合而转运和参与代谢。四氢叶酸缺乏，一碳单位代谢障碍，就会影响DNA合成，引起巨幼细胞贫血。
发病机制与病理
维生素B12和叶酸是细胞合成DNA过程中的重要辅酶，维生素B12和叶酸缺乏可导致DNA合成障碍。维生素B12缺乏导致DNA合成障碍是通过叶酸代谢障碍引起的，维生素B12缺乏，细胞内N5-甲基四氢叶酸不能转变成其他形式的活性四氢叶酸，并且不能转变为聚合形式的叶酸以保持细胞内足够的叶酸浓度。维生素B12和叶酸缺乏，使脱氧尿嘧啶核苷酸(dUMP)转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dT-MP)发生障碍，使DNA合成速度减慢，过多的dUMP使尿嘧啶掺入DNA，使DNA呈片段状，DNA复制减慢，核分裂时间延长，故细胞核比正常大，核染色质呈疏松点网状，缺乏浓集现象，而胞质内RNA及蛋白质合成并无明显障碍。随着核分裂延迟和合成量增多，形成胞体巨大、核浆发育不同步、核染色质疏松，即所谓“老浆幼核”改变的巨型血细胞。
巨型改变以幼红细胞最显著，幼红细胞形态巨大，核染色质疏松，呈点网状结构。巨原红细胞核仁大而蓝，巨晚幼红细胞核染色质浓集差，核常靠边缘，可呈分叶状，浆内充满血红蛋白。成熟红细胞巨大而厚，常呈卵圆形，缺乏中心苍白区，出现大小不等、嗜多色性或有嗜碱性点彩、卡波环或豪-胶小体等。
巨型改变也见于粒细胞和巨核细胞系，尤以晚幼粒细胞为突出。晚幼粒和杆状核粒细胞形态巨大，核肿大、畸形，核染色质疏松，胞质中颗粒较粗，称巨晚幼粒和巨杆状核粒细胞。分叶核分叶过多，常在5叶以上，甚至达16叶，称巨多叶核粒细胞。巨核细胞体积也增大，核分叶过多，并且核间可不相连接。血小板生成障碍，可见巨大和形态不规则的血小板。
骨髓呈增生象，但血常规显示为全血细胞减少，其主要病理生理改变为无效造血，可有髓内溶血。巨幼细胞和大型红细胞的生存期较正常为短，可出现血清胆红素增高、结合珠蛋白降低、乳酸脱氢酶增高，特别是LDH1和LDH2(来自幼红细胞)增高。血清溶菌酶增高反映幼粒细胞的破坏。
维生素B12还参与神经组织的代谢。维生素B12缺乏，S-腺苷甲硫氨酸合成减少，后者导致转甲基反应障碍，造成髓鞘质合成障碍，并且由于腺苷钴胺缺乏，导致大量甲基丙二酰辅酶A及其前身丙酰辅酶A堆积。合成异常的脂肪酸进入髓鞘质，从而导致脱髓鞘病变、轴突变性，最后可导致神经元细胞死亡。神经系统可累及周围神经、脊髓后侧累及大脑。
临床表现
维生素B12和叶酸缺乏的临床表现基本相似，都可引起巨幼细胞贫血、白细胞和血小板减少，以及消化道症状如食欲减退、腹胀、腹泻及舌炎等，以舌炎最为突出，舌质红、舌乳头萎缩、表面光滑，俗称“牛肉舌”，伴疼痛。维生素B12缺乏时常伴神经系统表现，如乏力、手足麻木、感觉障碍、行走困难等周围神经炎、亚急性或慢性脊髓后侧索联合变性表现，后者多见于恶性贫血，小儿和老年患者常出现精神症状，如无欲、嗜睡或精神错乱。叶酸缺乏可引起情感改变，补充叶酸即可消失。维生素B12缺乏尚可影响中性粒细胞的功能。
主要临床类型
(一)营养性巨幼细胞贫血(nutritionalmegaloblasticanemia)以叶酸缺乏为主，我国以西北地区较多见，主要见于山西、陕西、河南诸省，常有营养缺乏病史，新鲜蔬菜摄人少又极少荤食，加上饮食和烹调习惯不良，因此常伴有复合性营养不良表现，如缺铁，缺乏维生素B1、B2、C及蛋白质。
本病好发于妊娠期和婴儿期。
1/3的妊娠妇女有叶酸缺乏，妊娠期营养不良性巨幼细胞贫血常发生于妊娠中末期和产后，感染、饮酒、妊娠高血压综合征以及合并溶血、缺铁及分娩时出血过多均可诱发本病。
婴儿期营养不良性巨幼细胞贫血好发于6个月~2岁的婴幼儿，尤其应用山羊乳及煮沸后的牛奶喂养者，母亲有营养不良、患儿并发感染及维生素C缺乏易发生本病，维生素C有保护叶酸免受破坏的作用。
(二)恶性贫血(perniciousanemia,PA)系胃壁细胞自身免疫性（毒性T淋巴细胞）破坏，胃黏膜萎缩导致内因子缺乏，使维生素B12吸收障碍。
好发于北欧斯堪的纳维亚人。
多数病例发生在60岁以上，发病率随年龄增高而增高，但也有少数幼年型恶性贫血，后者可能和内因子先天性缺乏或异常及回肠黏膜受体缺陷有关。90%左右的患者血清中有壁细胞抗体，60%的患者血清及胃液中找到内因子抗体，有的可找到甲状腺抗体，恶性贫血可见于甲状腺功能亢进、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、类风湿关节炎等，胃镜检查可见胃黏膜显著萎缩，有大量淋巴、浆细胞的炎性浸润。
本病和遗传也有一定关系，患者家族中患病率比一般人群高20倍。脊髓后侧索联合变性和周围神经病变发生于70%~95%的病例，也可先于贫血出现。胃酸缺乏显著，注射组胺后仍无游离酸。
(三)药物性巨幼细胞贫血(drug-inducedmegaloblasticanemia)这组药物包括干扰叶酸或维生素B12吸收和利用的药物，以及抗代谢药等。
如叶酸对抗物如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶和甲氧苄啶都是二氢叶酸还原酶的抑制剂，导致叶酸利用障碍。柳氮磺吡啶可抑制多聚谷氨酸水解成单谷氨酸，从而影响叶酸的吸收。乙胺嘧啶、柳氮磺吡啶和质子泵抑制剂尚可抑制叶酸转运蛋白，从而抑制叶酸吸收。口服避孕药可增加叶酸分解代谢。抗癫痫药可抑制叶酸吸收。酗酒和慢性酒精性肝硬化也是最常见的叶酸缺乏原因。
二甲双肌可抑制内因子和胃酸的分泌，抑制转运维生素B12进入肠黏膜细胞；考来烯胺、秋水仙碱和新霉素等均可抑制转运维生素B12进入肠上皮。NO2可灭活维生素B12引起功能性细胞内维生素B12缺乏。抗代谢药物如：6-巯嘌呤、氟尿嘧啶、羟基脲及阿糖胞苷等。
药物性巨幼细胞贫血可分两大组：一组是用叶酸或维生素B12治疗有效者，另一组是应用上述药物无效者。
相关知识点‖慢性胃炎‖慢性萎缩性胃炎‖自身免疫性胃炎[2]
慢性胃炎
慢性胃炎(chronicgastritis)是由各种病因引起的胃粘膜慢性炎症。慢性胃炎的分类方法很多，根据病理组织学改变和病变在胃的分布部位，结合可能病因，将慢性胃炎分成浅表性(又称非萎缩性、non-atrophic)、萎缩性(atrophic)和殊类型(specialforms)三大类。
慢性浅表性胃炎是指不伴有胃粘膜萎缩性改变、胃粘膜层见以淋巴细和浆细胞为主的慢性炎症细胞浸润的慢性胃炎，幽门螺杆菌感染是这类慢性胃炎的主要病因。
慢性萎缩性胃炎是指胃粘膜已发生了萎缩性改变的慢性胃炎，常伴有肠上皮化生。
慢性萎缩性胃炎又可再分为多灶萎缩性(multifocalatrophic)胃炎和自身免疫性(autoimmune)胃炎两大类。
前者表现为萎缩性改变在胃内呈多灶性分布，以胃窦为主，多由幽门螺杆菌感染引起的慢性浅表性胃炎发展而来，这类型胃炎相当于以往命名的B型胃炎；后者表现为萎缩改变主要位于胃体部，由自身免疫引起，这类型胃炎相当于以往命名的A型胃炎。特殊类型胃炎种类很多，由不同病因所致，临床上较少见。自身免疫性胃炎在北欧多见，在我国仅有少数个案报道。由幽门螺杆菌引起的慢性胃炎则较普遍。
自身免疫自身免疫性胃炎以富含壁细胞的胃体粘膜萎缩为主；患者血液中存在自身抗体如壁细胞抗体(parietalcellantibody,PCA)，伴恶性贫血者还可查到内因子抗体(intrinsicfactorantibody,IFA)；本病可伴有其他自身免疫病如桥本甲状腺炎、白癜风等。上述表现提示本病属自身免疫病。自身抗体攻击壁细胞，使壁细胞总数减少，导致胃酸分泌减少或丧失；由壁细胞分泌的内因子丧失，引起维生素B12吸收不良而导致恶性贫血。
不同类型胃炎病理改变在胃内的分布不同。
幽门螺杆菌引起的慢性胃炎，炎症弥漫性分布，但以胃窦为重。
在多灶萎缩性胃炎，萎缩和肠化生呈多灶性分布，多起始于胃角小弯侧，逐渐波及胃窦，继而胃体，灶性病变亦逐渐融合。
在自身免疫性胃炎，萎缩和肠化生主要局限在胃体。
自身免疫性胃炎（A型）与慢性多灶萎缩性胃炎（B型）鉴别要点[3]
自身免疫性胃炎（A型）
慢性多灶萎缩性胃炎（B型）
累及部位
胃体、胃底
胃窦
基本病理变化
（胃体）黏膜萎缩，腺体减少
（胃窦）黏膜萎缩，腺体减少
发病率
少见
很常见
病因
多由自身免疫反应引起
20%伴桥本甲状腺炎、白癜风
幽门螺旋杆菌感染（90%）
胆汁反流、非甾体抗炎药、嗜烟酒
贫血
常伴有，甚至恶性贫血
无
血清维生素B12
↓↓（恶性贫血时吸收障碍）
正常
内因子抗体（IFA）
+（75%）
无
壁细胞抗体（PCA）
+（90%）
+（30%）
胃酸
↓↓
正常或偏低
血清促胃泌素
↑↑（恶性贫血时更高）
正常或偏低
参考文献
[1]林果为,王吉耀,葛均波.实用内科学(第15版).北京:人民卫生出版社,:-.
[2]叶任高,陆再英.《内科学》(第6版).北京:人民卫生出版社,:-.
[3]贺银成.《硕士研究生入学考试西医综合辅导讲义》.北京:现代出版社,:-.
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